網膜色素変性症の会の講演要旨

網膜色素変性症の会の講師を依頼された。スライドづくりとともに文献と向き合っている。日本の眼科に総説などをまとめて以下、要旨を書きだした。
網膜色素変性診療ガイドライン
RP は，2015 年 1 月 1 日より国が定める 110 疾病の指定難病の一つ
常染色体優性(AD:15～ 17%)，常染色体劣性(AR:25～30%)，X 連鎖性(XL:
0.5～1.6%)のいずれかの遺伝形式をとるが，家系内に他 の発症者が確認できない孤発例(SP:49～56%)
4,000～8,000 人に 1 人
患者数は約 23,000 人
常染色体劣性 RP において，我が国では EYS 遺伝子の変異が 20～30%
海 外では USH2A 遺伝子の変異
常染色体優性 RP においては，米国および欧州ではロド プシン遺伝子の変異が約 25%
RP は，先天盲の第 1 位
緑内障，糖尿病 網膜症に次いで成人視覚障害原因疾患の第 3 位
2006 年度の全視覚障害者数は約 310 万人で，2001 年 度と比較し増加傾向
定型 RP は杆体錐体ジストロフィとほぼ同義
RP には末期まで錐体細胞に障害が 生じない杆体ジストロフィも含まれる
サブタイプである杆体ジストロフィは，求心 性視野狭窄が高度な状態でも中心視力が保たれる症例が 多い
白点状網膜症 ：黄斑部を除く網膜に白色から黄色の点状の孤立性病変 を幼少時より認め，加齢とともに密度が増加していく. 定型 RP と同様に進行性 ：非進行性の夜盲が認められる 眼底白点症(白点状眼底)との鑑別が必要である.
Usher 症候群?難聴に RP を伴う症候群性の疾患 人口 10 万人あたり約 6.7 人 常染色体 劣性 ：タイプ 1:先天性の高度～重度難聴 MYO7A，USH1C，CDH23， PCDH15，USH1G，CIB2 ：タイプ 2:先天性の高音障害型難聴 を呈する.視覚症状は思春期以降に生じることが多く， 前庭機能は正常　USH2A， GPR98，DFNB31 ：タイプ 3:進行性の難 聴を呈する　CLRN1 。
Bardet-Biedl 症候群（本邦ではLaurence-Moon- Biedl 症候群 ） ：肥満，RP，性器発育不全，精神遅滞，指趾の奇形(多 指症，合指症)を主徴とする常染色体劣性遺伝性疾患 ：黄斑の萎縮が比較的早期に認められ， 視力が低下
Hurler 症候群 a-L-イズロニダーゼの先天的な欠損によるムコ多糖症. 常染色体劣性 Gargoyle 顔貌，知能障害，水頭症，感 音性難聴，関節拘縮，ヘルニア(臍，鼠径) 進行性の角膜実質混濁
Hunter 症候群 イズロン酸-2-スルファターゼの先天的な欠損 X 連鎖性の遺伝 Gargoyle 顔貌，知能障害，水頭症， 感音性難聴，関節拘縮，ヘルニア(臍，鼠径) 頻度は低いが角膜病変
Kearns-Sayre 症候群 ミトコンドリア病の一つで，進行性の外眼筋麻痺に胡 麻塩状眼底 心伝導障害 孤発 型.小児期から成人で発症 眼 瞼下垂
成人型 Refsum 病 ：ペルオキシソームに局在する酵素(フィタン酸オキシ ダーゼ)の欠損で生じるペルオキシソーム病の一つ.常 染色体劣性の遺伝形式をとる.20 歳前後に発症.RP に 加え，小脳失調，多発性ニューロパチーが認められる.
乳児型 Refsum 病 ：ペルオキシソーム形成異常症の一つ.常染色体劣性の 遺伝形式をとる.乳児期に発症.RP に加え，顔貌異 常，難聴，肝腫大，発達遅滞が認められる.幼少期に死 亡する例が多い.その他の眼所見として，眼振が認めら れる
その他 ：Alagille 症候群，Bassen-kornzweig 症候群，Cockayne 症候群，Hallervorden-Spatz 症候群，Rud 症候群

網膜色素変性の類縁疾患
１.Leber 先天盲 ：1869 年に Leber によって報告された RP の類縁疾患 生後 6 か月以内)より高度に視力が障害 17 種類以上の原因遺伝子常染色体劣性遺伝 ：視機能障害，感覚性眼振，対光反射の欠如，ERG の異 常。円錐角膜を合併
２.コロイデレミア CHM 遺伝子(Rab escort protein-1:REP-1)の異常によ り生じる X 連鎖性遺伝の疾患 幼少期よ り夜盲 視力は比較的後期まで健常　初期は輪状暗点を示すが， 後期には求心性狭窄
３.クリスタリン網膜症 ：CYP4V2 遺伝子の異常により生じる疾患.常染色体劣 性の遺伝形式をとる.網膜や周辺部角膜表層に閃輝性の 結晶沈着物であるクリスタリン顆粒の沈着 角膜にも微細な閃輝性の結晶沈着物
４.脳回転状網脈絡膜萎縮 オルニチンアミノトランスフェラーゼ(Ornithine ami- notransferase:OAT)の先天的な欠損 網膜脈絡膜の変性疾患 常染色体劣性 網脈絡膜萎縮 像と後?下白内障
IV診断 １.診断基準(認定基準) RP の認定基準を表 2 に示す.指定難病の申請に際し 必要な臨床調査個人票の記載は，2015 年 1 月 1 日からは 都道府県知事により指定された 「難病指定医」 の資格を持 つ医師のみ
自 覚 症 状　１，夜盲 ２，視野障害 　中間周辺部視野の障害を成人になって自覚 多くは左右対称性 ３，視力障害 視力障害の現れかたはさまざまで，かすみ感，コント ラストの弱い文字や罫線の読みとりの困難，像の一部の 欠損，歪みなど 30～40 代のうち に失明に至ることもあるが，80 歳になっても不自由を感 じない視力を保つ例もある cystoid macular edema:CME 黄斑の変性，網膜前膜や黄斑牽引症候群の合併 ４，羞明・昼盲 ：視力障害と関連する症状として羞明(眩しさ)を訴える 例 昼盲は暗いところで視力が改善する状態 ５，その他の眼症状(霧視，光視) 視力障害が顕著になるとともに，外界と関係なく色の ついた光や点滅する光のようなものを感じる ：人物の顔 や動物などの幻視が現れることがある(Charles Bonnet 症 候群)
問診：小児期の夕方での経験、書類の読み取り、階段の上り下り、自動車の運転、など具体的な質問。既往症：抗精神病薬、クロロキン製剤、小児期の多指症、聴力障害の有無など
家族歴：聴覚視覚障害者の有無。
眼科的検査：HFA10-2 プログラムで計 測した場合，視力予後や視機能の評価に mean deviation (MD)値や中心 4 点の網膜感度を用いた解析が有用、 Leber 先天盲には円錐角膜を合併 、クリスタリン網膜症 では，角膜にも微細な閃輝性の結晶沈着物を認める 、急性緑内障発作を生じた症例が約 1% 、Zinn 小体脆弱化による水晶体亜脱 臼や脱臼 、散瞳前の前房深度と閉塞隅 角の有無を確認する 。比較的若い時期から白内障 、後?下混濁は特徴的で約 25～40% の患者に認められる 、Zinn 小帯脆弱化による水晶体 動揺，水晶体亜脱臼や脱臼が認められる 。後発白内 障や前?収縮が高頻度に認められる 。前部 硝子体に混濁 、硝 子体混濁，星状硝子体症や硝子体?胞が健常者に比べて 高い頻度 、周辺部網膜に骨小体様や点状， 斑状の色素沈着がみられる 、初期には色素むら 、網膜血管の狭細化，視神経乳頭の蒼白化、CME，網膜前膜，黄斑円 孔，中心窩分離 、乳頭ドルーゼン(図 4)，硝子体?胞 、周辺部網膜に硬性白斑を伴う滲出性網膜 ?離 、視神経乳頭部に新生血管 、ERG は，初期から消失型もしくは a 波，b 波の振幅低 下 。診断確定および指定難病の 新規申請の際には必須の検査 。初期の RP は網膜 血管の狭細化のみを呈し，しばしば眼底所見だけでは診 断が困難なことがあり，その際には ERG が有用 。OCTは2014 年からは診断基準 に加えられた。エリプソイドゾーン(IS/OS ライン)が病 状の進行に伴いその連続性を失い，やがて消失 。外境界膜が消失し，外顆粒層 が菲薄化する 。変性した網膜色素上皮細胞が 外顆粒層へ遊走する 。RP に合併する CME や黄斑前膜は検眼鏡的には観 察が難しい場合もあり，OCT が有用 。黄斑円孔，中心窩分離症 。眼底自発蛍光(fundus auto-fluorescence:FAF)は，網 膜色素上皮の機能を反映 。リングに一致する 部位ではエリプソイドゾーンは消失し，リングの外側で は外境界膜も消失し，網膜外層は菲薄化している。色覚検査 ：仮性同色表，PD-Farnsworth dichotomous test panel D-15(パネル D-15)，Farnsworth-Munsell 100 hue test (100 ヒューテスト)による検査が用いられる.視力低下 がある例では色覚障害を伴うことが多く，後天青黄色異 常が高頻度に検出される.錐体機能の低下とともに，色 覚障害は強まる。フルオレセイン蛍光眼底造影 ：眼底病変の確認とその経時的観察，CME の検出に有 用である.。網膜色素上皮萎縮の広がりを確認する網膜色素上皮萎縮によるびまん性の window defect，顆粒状の 過蛍光が観察される.脈絡膜萎縮が進行すると低蛍光と なる.網膜血管からの色素漏出を伴うこともある. 難病の認定基準からは除 外 。遺伝子診断を受けなければ，遺 伝の相談が受けられないと誤解されている例もあり注意 が必要である 。RP における病因および遺伝性に未解明の部分が多いことが 示唆される. 常染色体優性遺伝のう ち RHO(4～9%)7)8)，RDS/PRPH2(5%)7)8)，PRPF31 (4～7%)7)8)，SNRNP200(4%)7)GUCA1B(7%)7)，常染色体劣性遺伝では EYS(18～30%)3)4)7)8)，USH2A (4～9%)7)22)，R P 1 L 1 (5%)7)，P D E 6 B (3%)7)，C R B 1 (1.3%)7)などがあり，X 連鎖性遺伝では RPGR(50%) 。暗順応曲線を描く.正 常暗順応曲線は錐体成分と杆体成分からの 2 つの曲線か らなり，第一次暗順応曲線と第二次暗順応曲線という. 両者の交点を Kohlrausch 屈曲点 がある。小口病や白点 状眼底においては，長時間の暗順応で閾値が回復 。RP においては杆体成分の反応がなくなり Kohl- rausch 屈曲点が検出されない 。聴力検査 ：感音難聴と RP を合併する Usher 症候群の診断のた め，必要に応じて行う.聴覚障害がある場合には，視覚 障害が合併することで，手話などの視覚情報に依存した コミュニケーションが困難になる可能性 がある。
鑑別診断（遺伝性網膜変性疾患・網膜ジストロフィ）：錐体ジストロフィ 、進行性の錐体障害 、杆体の機能は正常 、20～40 代に両眼性の視力低下と色 覚異常 、標的黄斑症(bull?s eye maculopathy) ：錐体杆体ジストロフィ ：進行性の錐体障害 、徐々に進行する杆体の機能 異常、標的黄斑症 、明順応 ERG の振幅低下が暗順応 ERG よりも優位 ：Stargardt 病 、10～20 代に両眼性の視力障害 、beaten-metal 様の反射を示す網膜色素上皮の萎縮 、黄白色斑(yellow-white fleck) 、黄斑部の window defect 、dark choroid 、ABCA4 遺伝子 、常染色体劣性遺伝 ：小口病 、「金箔の?げかかったような」 と称される特徴的な反射と、長時間の暗順応により振幅が回復す る.長時間の暗順応により上記の特有の眼底所見が消失 すること(水尾-中村現象) 、先天性，停止性の夜盲 、常染色体劣性、アレスチン遺伝子の異常 ：先天停止性夜盲 、杆体機能が完全に消失している完全型と杆体機能が残 存している不全型がある.眼底はともに正常 。フラッシュ ERG ではど ちらも陰性 b 波 。：眼底白点症(白点状眼底) 、特徴的な小白点をアーケードから周辺部に無数 にある、通常は進行するこ とがない、視力や視野検査、色覚は、正常。暗順応 ERG は振幅の低下が認められるが，暗順応時間 を 2～3 時間に延長すると正常 。明順応 ERG の反応は通常正常。RDH5 遺伝子 、常染色体劣 性 ：若年網膜分離症 、中心窩の車軸状?胞様変化と周辺部の網膜分離 、フラッシュ ERG では陰性 b 波 、幼少期より視力低 下、RS1 遺伝子 、X 連鎖性遺伝 。
鑑別診断(後天性網膜変性）：感染性網膜変性：風疹 先天性風疹の眼合併症のなかでは網膜炎の頻度が一番 高い。Usher 症候群との鑑別が重要 。：梅毒 、先天性ないし後天性梅毒に伴う。先天性梅毒 では実質性角膜炎を伴う。網脈絡膜瘢痕。骨小体様色素 沈着は比較的まれ 。トキソプラズマやヘルペス感染 。：悪性腫瘍随伴網膜症、 腫瘍によって産生された自己抗体が網膜を障害し，視機能障害を来すものを悪性腫瘍随伴網膜症(cancer-asso- ciated retinopathy:CAR) 。肺癌，特に小細胞肺癌 。癌細胞と網膜の共 通特異抗原に対する抗リカバリン抗体が視細胞を傷害。杆体と錐体が同時に障害 。急激に進行する夜盲，羞明，視力低下，視野狭窄 。眼底所見は比較的軽微な色素異常が広範 囲に認められる 。：悪性黒色腫随伴網膜症(melanoma-associated retinop- athy:MAR)、悪性黒色腫に合併。：自己免疫性網膜症(autoimmune retinopathy:AIR) ：自己抗体を産生するが悪性病変を伴わ ない。
：薬剤性網膜変性 ：色素沈着を伴う網膜変性、抗マラリ ア薬のクロロキン。ヒドロキシクロロキン、関節リウマチや全身性 エリテマトーデスの治療 。1955 年頃～1974 年 クロロキン販売。網膜症の発生のため。2015 年～ヒドロキ シクロロキンが全身性エリテマトーデスおよび皮膚エリ テマトーデス治療薬。クロルプロマジンなどの一部のフェノチアジン系の抗 精神病薬を高用量で長期間摂取すると色素沈着を伴う網 膜炎が発症。：外傷性網膜変性 、外傷により網膜色素上皮が障害され，その部分からメ ラニン色素が網膜内に侵入して血管周囲に集積し骨小体 様色素沈着 。通常は片眼性 。
治療：内 服 治 療 、RP には確立した治療法がないため，「進行を遅らせる」のが目的。：アダプチノール(ヘレニエン)、カロテノイドの一種、ビタミン A の二量体、両 端にエステル結合、アダプチノールはロド プシンの再生に関与、暗順応が改善。1950 年代に Studnitz により報告。化学構造から ルテインと同様の効果か。：カリジノゲナーゼは膵由来の蛋白質分解酵素で，血中 でキニンを遊離させることで血管が拡張し，網膜循環が 改善 ：ビタミン A の誘導体である cis-レチナール、視覚に 不可欠であり，視物質 cis-レチナールが trans-レチナー ルへと光異性化することが視覚の初現象。ビタミ ン A の内服(15,000 U/日)を年単位で継続すると，RP で ERG の悪化を数パーセント遅らせるという報告。過剰摂取では肝機能障害、喫煙者では肺癌リスクの 増加，妊娠中の過剰摂取では胎児の催奇形性の可能性。：ビタミン E は抗酸化作用に伴い網膜の変性を抑制する 可能性。過剰摂取では変性を進行 させる。
合併症：白内障、若年から中央の後?下混濁を認める、平均発症年齢は 47.5 歳、手術を積極的に考慮、.Zinn 小帯が脆弱 な可能性、高率に後発白内障や前?収縮 、短波長光を遮断する着色眼内レンズを用 いることが多い。 ：黄斑病変 、黄斑部合併症として，黄斑浮腫，黄斑上膜，黄斑円孔 が健常者に比べて高い頻度：黄斑浮腫 、頻度は 10?40%、治療、炭酸脱水酵 素阻害薬(ドルゾラミド塩酸塩点眼やアセタゾラミド内 服)、副腎皮質ステロイド(デキサメタゾン点眼，トリア ムシノロンアセトニドテノン?下投与)、硝子体手術。：黄斑上膜 、頻度は 1.4?20% 、硝子体手術の有 用性が議論。：黄斑円孔 、頻度は 0.5?1% 。硝子体手術。
ロービジョンケア ：厚生労働省主催視覚障害者用補装具適合判定医師研修会 を修了した医師による管理：単眼鏡、遮光眼鏡は一部の透過を抑制するもの（分光透過率曲線が公表さ れているもの）白杖の使用。
遺伝カウンセリング ：家族歴および病歴 の解釈，2 遺伝現象，検査，マネージメント，3 インフォームド・チョ イス(十分な情報を得たうえでの自律的選択)およびリス クや状況への適応を促進するためのカウンセリング.詳細な家族歴の聴取 と確実な臨床診断が得られる場合には，推定される遺伝 形式から，再発率の推定などを行い，結婚や生活設計な どの相談
開発研究中の治療 ：遺伝子治療 ：外部より導入した遺伝子を細胞内で新 たに発現させることにより治療効果を得る方法の総称。生体内で遺伝子を組換えることは技術的に困難。遺伝子異常を有する 細胞に単に正常遺伝子を補充、遺伝子を用いて病態をコントロール。補充は、RP の類縁疾患であ る Leber 先天盲のうち，RPE65 遺伝子異常を持つ患者。2007 年 2 月より英国のグループ、2007 年 9 月より米国ペンシルバニア大学のグルー プ：遺伝子で病態をコントロールする方法は神経栄養因子〔毛様体由来神経栄養因 子(ciliary neurotrophic factor:CNTF)，色素上皮由来 因子(pigment epithelium derived factor:PEDF)など〕 を遺伝子導入で細胞死を抑制。2013 年より，九州大学で PEDF 遺伝子を用いた視細胞保護遺 伝子治療。網膜神 経節細胞に光を感受する遺伝子(channelrhodopsin-2 な ど)を導入することで，網膜神経節細胞に光を感受する 機能を賦与するという方法。
網膜神経保護 ：RP は60 種類以上の原因遺伝子が特定 。アポトーシスが生じる経路は，原因遺伝子に依 存しにくい RP に比較的共通。神経保護治療の主眼は，錐体細胞の保護による 視機能の救済。：イソプロピル・ウノプロストン、1994 年0.12% 点眼液(0.12% レスキュラ点眼液。眼圧下降作用と網脈絡膜循環改善作用、BK-channel 活性化作 用によりアポトーシスを抑制。エンドセリンによ り収縮した血管平滑筋を弛緩。網脈絡膜 の血流を増加。視細胞保護効果。用量依存性の 網膜感度改善効果が確認。第三相臨床試験でHumphrey 視 野の網膜感度の有意な改善が認められたもののプラセボ間で有意差なし。：CNTF を用いた臨床試験 、ニワトリの毛様神経節細胞から分離された 神経栄養因子、 interleukin-6 ファミリー、網膜の Muller 細胞やグリア細胞な どで発現。神経保護 作用。CNTF を安定かつ持続的に産 生する細胞を特殊なカプセルに封入。錐体細胞 密度の維持 。：PEDF を用いた臨床試験 、網膜色素上皮から産生される神経栄養因子 、抗アポトーシス作用による神経 保護効果、網膜色素上皮から産生さ れる PEDF により視細胞保護を期待する治療法、2013 年九州大学で RP 患者を対 象として，PEDF 遺伝子をサル由来のレンチウイルス ベクターに組み込んで網膜下に投与する臨床試験が進行 中。：ニルバジピンは，カルシウム拮抗薬。アポトーシス の初期段階には細胞内のカルシウム濃度が高まりアポトーシスが引き起こされる。細胞内カルシウム濃度を抑えることにより視細 胞保護効果。
人工網膜：「体外装置」 と 「体内装置」。 体外装置は小型 TV カメラと処理回路と一次コイルを 搭載。体内装置は二次コイル刺激回路と 多極電極。「網膜上刺激方式」「網 膜下刺激方式」。 大阪大 学方式 「脈絡膜上経網膜刺激方式」。
網膜再生治療 ：細胞移植、提供眼の網膜あるいは胎児の網膜を患者の網膜 下へ移植する網膜移植、神経や 網膜の幹細胞、胚性幹(embryonic stem:ES) 細胞、人工多能性幹(induced pluripotent stem:iPS)細 胞から分化させた視細胞を移植することも研究。
網膜保護治療 ：細胞移植により，視細胞や網膜色素上皮の変性を抑制 。各種栄養因子(成長因子)による保護効果を期待 、脳由来神経幹細胞や臍帯 組織由来細胞を変性網膜の網膜下に移植。